Kliniska studier

Två kliniska fas I-studier har genomförts där Flexilev® jämfördes med registrerade läkemedel.

Studie 1

Den första studien var en så kallad bioekvivalensstudie, där syftet var att jämföra Sensidose egen produkt, Flexilev® mikrotabletter, med samma totala dos av en befintlig läkemedelsprodukt. Detta är ett vanligt förfarande i registreringen av generiska läkemedel.

Syftet med en bioekvivalensstudie, att visa att det inte finns någon signifikant skillnad vad gäller absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av den aktiva substansen, är det som också kallas farmakokinetik. Läkemedlen ges som enstaka doser vid ett tillfälle, oftast till friska frivilliga, under standardiserade förhållanden.

Vid förutbestämda tidpunkter tas blodprover för analys. För att två produkter skall anses bioekvivalenta, skall farmakokinetiken för de testade produkterna vara samma. Om den testade produkten är bioekvivalent med en redan registrerad produkt, kan man i princip ansöka om marknadsgodkännande av den nya produkten.

Den produkt som mest liknar Flexilev® är Sinemet®, som innehåller samma aktiva substanser, levodopa och karbidopa. Sinemet® är dock bara tillgänglig i standarddoser som är avsevärt högre än innehållet i en Flexilev® mikrotablett, som endast innehåller 5 mg levodopa och 1,25 mg karbidopa.

Sensidose genomförde 2009 en fas I undersökning av biotillgänglighet och farmakokinetik (bioekvivalens studie) efter engångsdosering av tre formuleringar av levodopa, samtliga med tillägg av en dekarboxylashämmare, på 18 friska försökspersoner. Den kliniska fasen av studien utfördes vid institutionen för klinisk farmakologi, Huddinge, Karolinska Universitetssjukhuset. Studien var en singel dos, öppen, randomiserad, “crossover” trevägs, fas I-studie i friska frivilliga.

Försökspersonerna randomiserades till en av tre behandlingssekvenser. Alla försökspersoner fick tre behandlingar, en med varje läkemedel, med ett minimum av fyra dagar mellan varje dos. Syftet med studien var att jämföra biotillgängligheten för Levodose® (20 mikrotabletter motsvarande en total dos på 100 mg / 25 mg levodopa / karbidopa) med två referensprodukter -Madopark® Quick (levodopa / benserazid 100/25) och Sinemet® (levodopa / karbi 100/25 mg) och att bestämma deras bioekvivalens.

Resultatet av studien var till full belåtenhet och i enlighet med de förväntningar som fanns på företaget. De data som erhållits för både levodopa och karbidopa jämfört med Sinemet® uppfyllde acceptanskriterierna, dvs Flexilev® och Sinemet® är bioekvivalenta efter en engångsdosering. Båda läkemedlen gav mätbara halter av levodopa i blodet redan efter ca 10 minuter och en maximal koncentration efter cirka en halvtimme. Efter ca 1,5 timmar hade hälften av denna mängd av levodopa eliminerats från blodet.

Resultaten från studien har publicerats i tidskriften Clinical Neuropharmacology, 30 April 2012 se denna länk: Pubmed.

Studie 2

Den snabba metabolismen av levodopa är ett problem för patienter med Parkinsons sjukdom. För att fungera optimalt vill man uppnå en jämn och individuellt justerbar plasmanivå av Levodopa. På detta sätt uppnås en stadig syntes och tillgänglighet av dopamin i hjärnan, vilket resulterar i en stabil motor och psykomotorisk funktion. Läkemedlet Stalevo® innehåller levodopa och karbidopa, men också en hämmare av COMT enzymet och anses vara det preparatet i tablettform som bäst ger en önskad stadig tillförsel av levodopa.

I Sensidose andra kliniska studie, jämfördes Flexilev® med Stalevo®. Studien var en multipel dosering, öppen, randomiserad, “crossover” tvåvägs, fas I studie i friska frivilliga. Försökspersonernas behandlingsordning var slumpmässig. Alla försökspersoner fick två behandlingar, en med varje läkemedel, med ett minimum av en fyra dagar mellan behandlingarna. Studiens målsättning var att visa att man med en upprepad dosering med Flexilev® kan uppnå en plasmakoncentration som är åtminstone lika stabil under dagen som med Stalevo®. Båda läkemedlen gavs till 10 friska frivilliga som var alla administrerade 300 mg levodopa av respektive läkemedlet under en dag. Flexilev® administrerades enligt följande: En första dos på 75 mg gavs på morgonen. Fem 45 mg doser gavs sedan med jämna mellanrum under dagen. Stalevo® gavs som tre 100 mg tabletter var sjätte timme, med start på morgonen. Blodprov togs under hela dagen. Av särskilt intresse ar att mäta högsta och lägsta koncentrationer av varje läkemedel i blodet för se hur stora svängningar behandlingarna gav.

Resultaten visade att Flexilev gav mer avsevärt mer stabila koncentrationer av Levodopa jämfört med Stalevo®, dvs Stalevo® gav både de lägsta och de högsta plasmakoncentrationerna under dagen. Flexilev gav också en betydligt snabbare absorption av levodopa, med kortare tid till maximal plasmakoncentration jämfört med Stalevo®. Studien leddes av Institutionen för klinisk farmakologi, C1: 68, Huddinge, Karolinska Universitetssjukhuset.

Resultaten från studien har publicerats i tidskriften Acta Neurol Scand. 2012 Juli 4. se denna länk: Pubmed.

Ytterligare två kliniska studier, ena utförd på Akademiska sjukhuset i Uppsala och andra på Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.

Studie 3

En återkommande fråga är huruvida de resultat vi har hos friska frivilliga (se studie 1) är applicerbara på patienter med Parkinson sjukdom i en mer avancerad fas. Denna studie genomfördes för att svara på denna fråga. Studien hade 2 huvudsakliga målsättningar, dels att undersöka farmakokinetiken (absorption, distribution, metabolism eller utsöndring) av Flexilev hos patienter och dels att följa effekten av dosen genom att vid upprepade tillfällen mäta rörelsemönster med olika mätmetoder.

Studien var en singel dos, öppen, fas I studie och genomfördes på Akademiska sjukhuset i Uppsala. 19 patienter, som haft diagnosen Parkinsons sjukdom i medeltal 9.5 år, deltog. Efter en natts fasta, intogs en dos av Flexilev motsvarande 150% av patienternas normala morgondos. Blodprover och rörelsetester genomfördes därefter upp till 15 gånger på bestämda tider. Testerna videofilmades och dessa filmer granskades av tre oberoende experter som inte hade någon information om tidpunkter eller doser. Experterna graderade patienternas rörelseförmåga enligt en respons skala från -3 till +3, där 0 är normal rörlighet, -3 =svår underrörlighet och +3 =svår överrörlighet.

Resultatet visade att upptaget av Flexilev är något högre hos patienter än hos friska frivilliga. Tid till man uppnådde högste plasmakoncentration av levodopa var i princip samma för patienter jämfört med friska frivilliga. Likaledes skiljde sig inte eliminering av levodopa från plasma mellan patienter och friska frivilliga. Detta visar att sjukdomen inte påverkat förmågan att ta upp Flexilev från tarmen. Man kan utrycka det så att det är inget fel på tarmens förmåga att ta upp läkemedel eller kroppens förmåga att hantera läkemedlet Flexilev hos Parkinson patienter.

Medeltid tills man kunde mäta en tydlig klinisk effekt var 21 minuter och medelduration av effekten var 201 minuter (dvs 3 timmar och 20 minuter). Det noterades också att det är en mycket stor variation mellan individerna, vilket understryker vikten av att individanpassa behandling med levodopa.

Resultaten från studien har publicerats i tidskriften Eur J Clin Pharmacol. 2017; 73(5): 563–571. se denna länk: Pubmed.

Studien har givit viktig information om hur man skall behandla denna patientgrupp som haft sjukdomen relativt lång tid och har en instabil effekt av sin behandling. Flexilevbehandling är mycket lämpad för den individualiserade dosanpassning som behövs för att ge en korrekt dos vid korrekt tidpunkt.

Studie 4

Flexilev innehåller samma aktiva ingredienser som liknande godkända läkemedel. Skillnaden är att behandling med Flexilev är individualiserad, dvs dosen anpassas efter varje individs behov med steg om 5 mg. Denna noggrannhet i dosering kan endast erhållas med Flexilev. Men är den effektiv? I denna studie jämfördes personligt anpassad behandling med Flexilev minitabletter med standard behandling.

Studien var en fyra veckors, öppen, observationsstudie som genomfördes på Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg. 24 patienter deltog och de hade i medeltal haft sin Parkinson diagnos i 9.5 år. För att kunna deltaga i studien var kravet att man intog levodopa minst fyra gånger per dag och hade kvarvarande symtom. Studieperioden delades upp i två stycken tvåveckors perioder. Under den första fick deltagarna samma medicinering som tidigare men givet med Flexilevtabletter och dosautomaten MyFID. Själva behandlingen var dock i övrigt identisk med den patienten hade innan studien. I den andra två-veckorsperioden individualiserades dosen i enlighet med patienternas behov och efter en rörelsemätning. Deltagarna genomgick samma typ av tester före studien och efter vardera av de båda två veckors intervallen med olika behandling.

Resultatet visade att dosen av levodopa ökades med 15% och antalet dostillfällen från i medeltal 5.8 till 6.7 dvs en ökning med c:a ett dostillfälle per dag. Deltagarna uppvisade signifikanta förbättringar i rörelseförmåga (Skala: UPDRS II och III) där 17 av de 24 deltagarna förbättrades. Antalet icke motoriska symtom minskades, liksom ”wearing off” (symtom som återkommer snabbt), depressiva symtom minskade och livskvalitén ökade. Alla dessa förändringar från studie start till studie slut var statistiskt signifikanta. Följsamheten till behandlingen var mycket bra, mer än 90% av doserna togs enligt doseringsschemat. Behandlingen tolererades väl. Tre patienter avslutade studien i förtid, en vardera efter illamående, diarré och med ökade wearing-off besvär.

Resultaten från studien har publicerats i tidskriften CNS Neurosci Ther. 2018;1–9 Pubmed.

Studien visar att den individualiserade behandlingen given med Flexilev och doseringsautoamten MyFID förbättrade behandlingen och ökade patienternas livskvalité. Studien är en korttidsstudie och ger underlag för att studera hur utfallet ser ut efter längre tids behandling. Vi kan dock konstatera att Flexilevbehandling är mycket lämpad för en individualiserad dosanpassning som behövs för att ge en korrekt dos vid korrekt tidpunkt, med hög följsamhet och detta medför kliniskt signifikanta förbättringar.